Thèse présentée à Faculté des Sciences de l'Université de Lyon

pour obtenir le grade de Docteur d'Université

 

par ¶

 

Denise Billet

 

Synthèse de quelques analogues structuraux du chloramphénicol

 

soutenue le 29 juin 1953

 

devant la commission d'examen :

Cordier, D., président

Colonge, J., Mentzer, C., examinateurs

 

CONCLUSIONS

Au cours de ce travail, nous nous sommes attaché àl'étude de quelques substances présentant une relation structurale avec le chloramphenicol, et susceptibles, à ce titre, d'exercer une action vitaminique ou anti-vitaminique vis-à-vis d'organismes vivants donnés.

Nous avons mis en évidence cette relation structurale par des méthodes chimiques synthétiques ou des tests biologiques qui nous ont permis de dégager les faits suivants

1°) Parmi tous les acides aminés, la D sérine ainsi que ses dérivés phénylé et para-nitro- phénylé est celui dont l'analogie de structure avec la chloromycétine est la plus frappante et la plus réelle.

2°) Nous avons pu démontrer que la b phénylserine d'ERLENMEYER, (seul isomère connu et préparé au moment où nous avons entrepris s'apparente à la série thréo et possède de ce fait, la même configuration que la chloromycétine.

3°) La para-nitro-phényl serine dont un seul isomère était mentionné dans la littérature a attiré notre attention par le fait que cet isomère ne provoque pas le retard de croissance sur E. coli observé avec la thréo b phénylserine précédemment étudiée. Nous avons alors émis l’hypothèse que cet isomère répondrait à la configuration erythro.

4°) Nous avons édifié une nouvelle synthèse de la para-nitro-phénylserine conduisant à l'acide aminé sous sa forme thréo. Ce nouvel isomère s'est révélé biologiquement, différent de l'isomère déjà connu, par l'antagonisme qu'il présente avec la phényl-alanine entre certaines limites de concentrations.

5°) Nous avons préparé les dérivés dichloracétylés de la b phénylserine thréo et de la paranitrophenylserine thréo et erythro. Bien que ces dérivés se soient révélés inactifs du point de vue antibiotique, ils méritaient d'être préparés, étant donné leur parenté structurale avec le chloramphenicol. Nous faisons remarquer que ces différentes synthèses furent toutes reprises ensuite par de nombreux auteurs étrangers qui sont venus confirmer la réalité des substances que nous avons obtenues et des hypothèses émises sur les configurations supposées.

Au début de ce travail, aucune autre équipe, à notre connaissance n'avait abordé le problème des phénylserines du point de vue stérique.

La préparation de ces acides aminés et l'étude de leurs possibilités de réaction permettra certainement de pénétrer profondément le problème du métabolisme de la chloromycétine ainsi que sa biogenèse dans les champignons qui en font la synthèse. Une ébauche de ce travail a été déjà effectuée par SMITH et WORREL qui ont pu mettre en évidence la présence de paranitrophenylserine dans les filtrats de culture des germes traités par le chloramphenicol. Cet acide aminé représente peut-être le premier terme dé dégradation de l'antibiotique in vivo dont il permet une élimination sous. une forme moins toxique. Divers faits plaident en faveur d'une telle hypothèse dont le mécanisme, encore incertain, appelle de nouvelles expériences.